Сюжет розгортається в Москві 1920-х років. Розповідь починається з опису страждань бездомного пса в підворітті, пліч-якого обварив окропом кухар їдальні. Але голодна собака все ж знайшла сили відгукнутися на запах ковбаси і поповзла за кут. Пригостив пса чоловік нарікає того ім’ям Кулька, закликаючи слідувати за собою. Вдячний пес підпорядковується і навіть входить за незнайомцем в будинок. У цей момент читач дізнається і благодійника – його звуть Філіп Пилипович, саме так до нього звертає швейцар.
Пилип Пилипович виявився лікарем і зашив псу рану. Прокинувшись після операції, Кулька почув, що до професора навідалося нове будинкоуправління, жаждавшее, щоб той звільнив дві кімнати з своїх семи, так як в будинку проходить «ущільнення». Професор Преображенський займався не тільки тваринами, але і проблемами зі здоров’ям високопоставлених осіб, а тому лише один телефонний дзвінок дозволив ситуацію на користь оного.
У квартирі професора Кулька вів статечну, повну лінощів і задоволення життя. Але в одну мить все змінилося: помічниця Зіна відвела пса в оглядову, в якій вже перебував асистент доктора Борменталь, до носа Кульки піднесли ганчірку, просякнуту якоюсь рідиною, і він втратив свідомість. Йому зробили складну експериментальну операцію, після якої шанси вижити були досить низькі.
По мірі того, як Кулька приходив у себе він все більше ставав схожий на людину: поступово вчився говорити, ходити. Одним з придбаних навичок стала здатність лаятися матом. «Нова людина» в суспільстві вів себе непристойно. Преображенський зробив висновок, що все це зумовлювалося пересадженим собаці гіпофіз п’яниці і бешкетника Клима Чугункина. У ньому збереглися і звички дворового пса: одного разу Поліграф Поліграфович погнався за непомітно пробравшимся в квартиру котом. Професор переконався, що таке операційне втручання веде не до омолодження, а до олюднення.
Пилип Пилипович хотів було прищепити Шарікову хороші манери, викоренити в ньому хамство, але спроби успіхом не увінчалися. Тоді доктор став думати над тим, як виправити невдалий результат експерименту, в той час як Борменталь погодився відправитися з Кульковим в цирк.
Сам Кульок все більш пристосовувався до людського життя: він отримав документи, що поступив на роботу, зібрався одружуватися. Але риси характеру його не змінилися: з компанією він зважився на те, щоб обікрасти професора Преображенського, приховав від нареченої своє походження, з-за чого весілля засмутилася. Він навіть встиг взяти участь у складанні доносу на доктора, після чого той вирішив вигнати «очеловеченного пса на вулицю. Відповіддю стало хамську поведінку Шарикова і наставлений на опонента револьвер. Це стало останньою краплею: Борменталь і Преображенський силоміць поклали Поліграфа Поліграфовича на операційний стіл.
Через кілька днів заявились на квартиру до Пилипа Пилиповичу міліціонери звинуватили у вбивстві Шарикова. Але той пред’явив їм «дивного» пса, заявивши, що неможливо звіра зробити людини.
Дане літературний твір вчить тому, що учений несе відповідальність перед суспільством за свої відкриття і повинен передбачати їх наслідки.
